自19年Nature本次通讯稿乳碱化掩盖，乳酸这一个“分解危化物”一跃为“藏宝图小碳原子”，所谓“五年窗下無人问，一声令下出道天下无双知”。殊不晓得，用作三羧酸循环系统（TCA）间副产物的衣康酸（Itaconate，ITA）跟乳酸竟有差不多的际遇，从开一开启的“另作我用”，到当初知道其关键性的生物制品学基本功能，特意是在免役干预学习方面。近日，笔者跟大家同食介绍一些衣康酸的“上辈子”与“这辈子”。

01、衣康酸的发掘与发展壮大

衣康酸的得知会溯源到19多世纪30时期（图1）。开一慢慢包括当做某种重要性的有机化学合并和石油化工生产加工工业原料被所知。1840年，芬兰社会学家Gustav Crasso判定了衣康酸是顺乌头酸热葡萄糖氧化不起作用的代谢物，并举新排列方式顺乌头酸（aconitate）的用英语数字方式，将该代谢物命名规则为衣康酸（itaconate）。 衣康酸的发展方向成长经历了从起初的工艺操作到再设定其生态学工程学模块的转型。等到近十多年，科学合理家们才遇到衣康酸存在着于喂乳部分生态学巨噬細胞内，且是种体现了重点免疫系统抗体国家宏观调控模块的细胞代谢转化终产物。2016年，Michelucci几人阐释了喂乳部分生态学中衣康酸的生态学工程自动合成前提条件。自那后，很大探析透露了衣康酸在免疫系统抗体不良反应、细胞代谢转化和发炎范围内关键点关键步骤的重点的功效，探析搜索指数一直提升（图2）。

图1：衣康酸(ITA)探究时候表

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

图2：PubMed衣康酸及衣康过酸掩盖学术论文统计汇总

02、衣康酸在与众不同症状探析中的技术应用

看做TCA无限循环中的间分解代谢转化物，衣康酸调节器分解代谢转化、免疫力细胞性和大肠杆菌感动中的双方反应，为治療免疫力细胞性大肠杆菌感动性的皮肤症状提拱了用作治療方式。Lampropoulou抓捕最先介绍信动脉输注DMI可限制小鼠血管痉挛哺乳期间的心梗使用面积，随后发表文章了数篇小论文，媒体报道了在多种多样大肠杆菌感动性的皮肤症状的食草动物沙盘模型工具中受到ITA或其物理化学突显衍生品物的治療益处，其中包括抵抗症状毒和大肠杆菌感动，以得到可以斑秃、高血压、氯纶化、心脏病人授、I/R软组织损伤、糖尿病症、骨髋风湿病、运动神经退行性的皮肤症状、败血症、癌病等(表1-2)。这类科学科学探索突出了基本概念ITA的预防在不同的的皮肤症状后台下可以大肠杆菌感动和有关方面的问题的大面积实力。除此之外，最新的科学科学探索反映出，在小鼠沙盘模型工具中，IRG1表观遗传的缺损大幅度降低了恶性肿瘤产生并强化了免疫力细胞性治療的功郊。虽然，这类遇到为在临床研究的环境中科学探索针对于ITA的信号的治療方式提拱了使人信任的理论上地基。 （表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表1 衣康酸以及其发展物在不一发病建模中的直接参与体系

（表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表2 衣康酸试述在胃癌中的功效

03、衣康酸的菌物结合与代谢转化

衣康酸是TCA间歇的当中乙酰乙酸，由免疫检测抗体检测回话什么是基因1（IRG1）商品编号的乌头酸脱羧酶（ACOD1）使顺乌头酸脱羧制造。哺乳其间小动物组织，大个部分是骨髓组织，制造ITA充当免疫检测抗体检测反應的个部分，并合理利用它来转换慢性感染。在制造ITA的组织中，ITA被被分解转换成转换成分泌可经过三歩反應展开：首要ITA转化成为衣康酰辅酶a，第二步衣康酰辅酶a水合为青金桔百香果酰辅酶a，后面青金桔百香果酰辅酶a裂解为乙酰辅酶a和二甲苯酸，各分为由蜜腊酰辅酶a组成酶（SCS）、甲基戊烯二酰辅酶A水合酶（AUH）和青金桔百香果酸裂解酶β亚基样（CLYBL，也被视为青金桔百香果酰辅酶a裂解酶）催化反应。就算二甲苯酸可能进行各式分泌渠道，是指TCA间歇(图3)，但尚不明了ITA被被分解转换成转换成分泌是否是这会有利于慢性感染其间免疫检测抗体检测组织的势能和海洋生物组成需求分析。

图3：衣康酸的代谢率极其一样物和衍化物

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024） 在设计上，衣康酸有的是种富含α,β-不趋于稳定烯烃的五碳二羧酸，它在设计相近于磷酸烯醇式甲苯酸(PEP)、α-酮戊二酸(α-KG)、琥铂酸、丙二酸和富马酸等各种产菌物，为其竞争力性调控糖产生的过程中核心酶展示设计框架，为了直接参与神经细胞产生重程序编写。衣康酸的酯化随之出现物，4-辛基衣康酸（4-octyl itaconate，4-OI）和衣康酸二甲酯（Dimethyl itaconate，DMI）(图3)，一般 适用在休外和自身模仿其菌物相互作用，是由于患者还具有高的膜加入性，且与衣康酸菌物学功能表形似，4-OI可在胞内转变成为衣康酸，这为衣康酸的医药公司研发部门展示了越多有可能，也为立于衣康酸的新保健法指明方向上了方向上。

04、衣康酸的效应靶点和效应逻辑

与通常数另外两边产生了物体不一样，ITA不参与性与精力产生了或生物体镶嵌有关系的产生了行业，这意味着它能够常见独力于两边产生了发挥出其效果。过去的三十二年的研发发展，蒲乳期节肢动物肿瘤组织中产生了的ITA当作一个另外一种卫星手机信号原子核，依据整合和不良影响不一样靶脂肪酸酶的效果来控制抗体不良反应迟钝(图4)。① ITA可以可阻止产生了酶蜜腊酸脱氢酶(SDH)，会造成蜜腊酸积累了，改动肿瘤组织产生了。② ITA及繁衍物体进而引发共价脂肪酸酶质烷基化。KEAP1 E3泛素连入酶的烷基化可以可阻止KEAP1介导的NRF2降解塑料并系统激活NRF2介导的氧化物应激状态不良反应迟钝。③ ITA可以可阻止TET DNA双加氧酶，增进DNA甲基化，控制表观遗传抒发。④代谢型ITA当作一个G脂肪酸酶偶联多巴胺受体(GPCR)脂肪酸酶OXGR1的激动得剂，增进Ca2+卫星手机信号信号通路。明白ITA整合对这样的脂肪酸酶质的控制，不止对ITA在抗体控制中的效果，还对其暗藏的诊疗应运都会有重点实际意义。

图4：衣康酸的能力靶点和能力缘由

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

值得一提的是，由于衣康酸含有亲电的α,β-不饱和羧基，可以接受来自潜在相互作用配偶体的电子对，因此衣康酸的一个关键机制是在迈克尔暴伤生理反应（Michael addition reaction）烷基化呈现重要性核氨基酸的半胱氨酸残基，从而调节相应蛋白质的功能。例如，通过烷基化修饰KEAP1（Kelch like ECH associated protein 1）蛋白并激活Nrf2信号通路减轻巨噬细胞的炎症反应及氧化应激。除了KEAP1，ITA或其衍生物还可以烷基化其他蛋白质(表3)，包括功能上经过验证的ITA靶向蛋白质，如ICL 1；代谢酶GAPDH、ALDOA和LDHA；以及炎症小体蛋白 (NLRP3)、GSDMD、JAK1、TFEB和STING。

（表源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

表3 ITA和其研究物的用处靶点和用处系统

05、经典的资料分享赚钱

学术论文一

英语怎么说版头：Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1（NATURE，Q1，2018）

2英文题目：衣康酸是一种抗炎代谢物，可通过KEAP1的烷基化激活Nrf2

探讨网站内容：内源性代谢物衣康酸最近作为巨噬细胞功能的调节剂出现，但其确切的作用机制仍知之甚少。在这里，作者表明衣康酸是小鼠和人类巨噬细胞中脂多糖激活抗炎转录因子 Nrf2（也称为 NFE2L2）所必需的。作者发现衣康酸通过半胱氨酸残基的烷基化直接修饰蛋白质。衣康酸使 KEAP1 血清上的半胱氨酸残基 151、257、288、273 和 297 烷基化，使Nrf2能够增加具有抗氧化和抗炎能力的下游基因的表达。衣康酸的抗炎作用需要激活Nrf2。描述了一种新的细胞渗透性衣康酸衍生物4-辛基衣康酸的使用，它可以防止体内脂多糖诱导的致死并减少细胞因子的产生。研究表明I型干扰素可促进Irg1（也称为 Acod1）的表达和衣康酸的产生。此外，作者发现衣康酸的产生限制了I型干扰素的反应，表明涉及干扰素和衣康酸的负反馈回路。研究结果表明，衣康酸是一种重要的抗炎代谢物，它通过Nrf2发挥作用以限制炎症和调节I型干扰素。

医学文献二

英语怎么说文章标题：Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity（DEVELOPMENTAL CELL，Q1，2024）

繁体中文关键词：SLC13A3介导的衣康酸胞内转运增强肝脏抗菌先天免疫

设计玩法：衣康酸是一种免疫调节代谢物，由炎性巨噬细胞中的线粒体酶免疫反应基因 1 (IRG1) 产生。我们最近发现了衣康酸从炎性巨噬细胞中释放的重要机制。然而，细胞外衣康酸是否被非髓系细胞吸收以发挥免疫调节功能仍不清楚。在这里，作者使用定制设计的 CRISPR 筛选来识别二羧酸转运蛋白溶质载体家族13成员3 (SLC13A3) 作为衣康酸输入者，并描述 SLC13A3 在衣康酸改善肝脏抗菌先天免疫中的作用。从功能上讲，肝脏特异性缺失 Slc13a3 会损害体内和体外肝脏抗菌先天免疫。从机制上看，衣康酸通过 SLC13A3 吸收可诱导转录因子 EB (TFEB) 依赖性溶酶体生物合成，进而改善小鼠肝细胞的抗菌先天免疫力。这些发现表明 SLC13A3 是小鼠肝细胞中衣康酸的关键输入者，将有助于开发有效的衣康酸抗菌疗法。

（图源：Chen, Chao et al.,Dev Cell. 2024）

专著三

英文字母副标题：4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING（Cell Reports，Q1，2023）

汉语一级标题：4-辛基衣康酸作为代谢衍生物通过STING烷基化抑制炎症

探析方面：Krebs循环衍生的代谢产物衣康酸的产生是由免疫反应基因1（IRG1）催化的，它有可能通过靶蛋白的烷基化或竞争性抑制将活化巨噬细胞中的免疫和代谢联系起来。为了支持这一点，之前的研究表明，干扰素基因刺激因子（STING）信号平台在巨噬细胞免疫中发挥枢纽作用，并对脓毒症的预后产生深远影响。有趣的是，作者发现衣康酸，一种内源性免疫调节剂，可以显著抑制STING信号的激活。此外，作为可渗透的衣康酸盐衍生物的4-辛基衣康酸（4-OI）可以使STING的半胱氨酸位点65、71、88和147烷基化，从而抑制其磷酸化。此外，衣康酸和4-OI抑制脓毒症模型中炎症因子的产生。该研究结果拓宽了对IRG1-衣康酸轴在免疫调节中的作用的认识，并强调衣康酸及其衍生物是脓毒症的潜在治疗剂。

（图源：Li, Weizhen et al.,Cell Rep. 2023）

06、拜谱工作小结

衣康酸就是一直被看作是根本的精细化工食品，近以来来论述声明衣康酸可在母乳喂养绿色身体合成视频，是三羧酸循坏的根本衍生物物，兼具天然免疫细胞管控活力性的内源分泌率物小分子式，故而更受关注新闻。衣康酸不会趋于稳定二元酸，含的不趋于稳定双键、羧基和羟基为其创造了开朗物理本质，架构中的亲电性α,β-不趋于稳定羧酸架构对蛋清质上的活力性半胱氨酸残基参与烷基化遮盖（迈克尔加持生理反应），这译文资料后遮盖被叫做“衣康酸遮盖（itaconation）”，于是应响蛋清质功能性，管控天然免疫细胞回应和分泌率方法，为多种不同问题口服药科研开发带来新设想。

拜谱生物作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系，其中医学检验丝毫一定量靶点细胞排泄组(QMT1000)和卡路里细胞排泄靶点细胞排泄组产品均可对衣康酸及其类似物进行靶向治疗或然参考值检查。近期，拜谱生物将推出基于化学蛋白质组学的衣康过酸表达组学产品，提供全面、精准、稳定的修饰位点信息，并结合生物信息学分析获得靶点蛋白的功能信息，敬请期待！

关联性论文

1. Cunha da Cruz J,Machado de Castro A,Camporese Sérvulo EF. World market and biotechnological production of itaconic acid. 3 Biotech. 2018;8 (3):138. doi:10.1007/s13205-018-1151-0B4 2. Ye D,Wang P,Chen LL, et al. Itaconate in host inflammation and defense. Trends Endocrinol Metab. 2024;35 (7):586-606. doi:10.1016/j.tem.2024.02.004B1 3. Yang W,Wang Y,Tao K, et al. Metabolite itaconate in host immunoregulation and defense. Cell Mol Biol Lett. 2023;28 (1):100. doi:10.1186/s11658-023-00503-3B1 4. Liu S,Li RG,Martin JF. The cell-autonomous and non-cell-autonomous roles of the Hippo pathway in heart regeneration. J Mol Cell Cardiol. 2022;168:98-106. doi:10.1016/j.yjmcc.2022.04.018B2 5. Peace CG,O'Neill LA. The role of itaconate in host defense and inflammation. J Clin Invest. 2022;132 (2):. doi:10.1172/JCI148548B1 6. Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986B1 7. Chen C,Liu C,Sun P, et al. Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity. Dev Cell. 2024;59 (21):2807-2817.e8. doi:10.1016/j.devcel.2024.07.011B1 8. Li W,Li Y,Kang J, et al. 4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING. Cell Rep. 2023;42 (3):112145. doi:10.1016/j.celrep.2023.112145