去势忍受性前例腺癌（CRPC）是前例腺癌近展的终末一阶段，其常见驱动下载缘由为雄激素药肾上腺素受体（AR）移动手机信号径路再激发。AR移动手机信号遏剂型（如恩杂鲁胺）虽能短暂遏制CRPC近展，但抗药性率高，不复为临床检验诊治的管理处困惑。

2025年10月23日，华中读书/山大齐鲁/上海读书合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

分析最终结果

01.多个学分折锁住ZDHHC2为重要细胞因子

核蛋白组、脂质组、棕榈酰化呈现组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2有助CRPC细胞核在恩杂鲁胺开展后的能活

02.ZDHHC2的转录宏观调控

利用ChIP-Atlas提示FOXA1、AR等概率调整ZDHHC2，ChIP-seq提示FOXA1在ZDHHC2启用子的摧毁率特殊身高，而AR无对比（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均特殊减轻ZDHHC2的mRNA及蛋白质含量（图2E-H），过表达出FOXA1则调涨ZDHHC2（图2I）；CXXC5需根据TET2性能调整ZDHHC2，且TET2功能不忽略其酶活（图2K-L）；且提示FOXA1/CXXC5/TET2分手后复合物利用加强ZDHHC2启用子区H3K27ac含量，转录调涨ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺耐药性的CRPC细胞系中，ZDHHC2DNA的转录标准上涨

03.ZDHHC2进行限制铁死亡视频利于耐药性

ZDHHC2敲低的C4-2細胞蛋白质组呈现，铁去世关键所在影响因素控制細胞ACSL4明显上涨（图3C），脂质组呈现脂质分解功能紊乱（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1补救（ZDHHC2阻止剂）可明显曾加CRPC細胞的脂质过空气氧化程度、MDA量、脂质ROS，减掉細胞成活（图3H-J）；ZDHHC2过表达爱可大大减少作出铁去世招生指标，持续线粒身材态（图3K-L）；铁去世阻止剂（Lip-1）可减弱恩杂鲁胺对特别敏感CDX沙盘模型的抑瘤使用效果，认定书铁去世是恩杂鲁胺药用价值的关键所在影响因素介导影响因素。

图3 ZDHHC2经由阻止脂质过氧化反应物出现和铁意外死亡，增进恩杂鲁胺耐药理作用性

04.ZDHHC2凭借USP19推进ACSL4泛素-蛋白质酶体降解塑料

ZDHHC2仅不良的干扰ACSL4蛋清酶质标准（不不良的干扰mRNA），泛素-蛋清酶质酶体可以抑药物（MG132）可逆性转ACSL4分解，而自噬可以抑药物（Baf-A1）失效，证明信其调节影响依靠泛素化分解（图4A-C）；棕榈酰化蛋清酶质组需求到4个泛素对应蛋清酶质，仅敲低USP19可减小ACSL4蛋清酶质标准（不不良的干扰mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4间接上下级影响（GSTpull-down/PLA查验），顺利通过可以缓和ACSL4的K48位泛素化提升其半衰期（图4H-I、4O-Q）；排头兵腺癌组识集成块显现ACSL4与USP19蛋清酶质标准正对应，与ZDHHC2负对应（图4B-G）。

图4 ZDHHC2确认USP19使得ACSL4的泛素-蛋清酶体化学降解

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19进行依照，依照区域划分为ZDHHC2的PC版（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT實驗设计介绍信信USP19长期存在内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR筛分凸显，仅ZDHHC2敲除可强势有效调低USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过表明可增进其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化蛋白质组及变异實驗设计介绍信信，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S变异体棕榈酰化情况强势有效调低（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化暗改其与ACSL4的切合

ZDHHC2过表达爱可少USP19与ACSL4的充分功能，TTZ1解决或ZDHHC2敲除则增加该功能（图6A-C）；USP19C152S突变的体与ACSL4综合更强，可有明显增加铁死掉、提拔恩杂鲁胺的敏理智（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆转转ZDHHC2敲低介导的铁死掉启用，发现ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的活性聊天（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会克制其与ACSL4的充分功效，因此确认促使铁身亡来增强抗药理作用

07.ZDHHC2减缓剂TTZ1的有效时间与安全卫生性

ZDHHC2敲除后，TTZ1不想干扰ACSL4总体质量、铁身亡评价指标及恩杂鲁胺过敏性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1过敏/抗药组织细胞及恩杂鲁胺抗药PDX沙盘模型中，TTZ1可可观可以恢复ACSL4总体质量、启用铁身亡、治愈抗药（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺携手用不干扰小鼠体重增加、肾效果效果（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺解决后可以淡化CRPC细胞膜的存留

一篇文章个人总结

本设计对去势减缓性前某腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药性故障 ，在多个学具体分析看见棕榈酰转交酶ZDHHC2是重要能够分子，造成恩杂鲁胺抗药性；设计专业团体开放的ZDHHC2特女性朋友减弱剂TTZ1可在CRPC細胞系和病人由来异种移栽（PDX）建模 中治愈恩杂鲁胺抗药性，断定ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是抑制CRPC抗药性的能够用药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中超时过传达，并遏制铁突然死亡机理图

拜谱个人总结

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱生物体制品可带来新的产品齐全面、高技术采集体系最成长的半胱氨酸表达国产新的产品，并且 棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺硝化作用、防氧化恢复原、散布巯基，积累作文了充沛的項目技术 ，助推一国产小文章发过。当作脂质分泌测试行业领域的发展壮大者，拜谱生物体制品创造出一个了改善的脂质分泌解决方法方案格式分为:MLT4500分子生物学高通骁龙芯片量靶向药物治疗疗法疗法治疗脂质组、PLT5500仿真植物高通骁龙芯片量靶向药物治疗疗法疗法治疗脂质组、靶向药物治疗疗法疗法治疗脂质组（2500+）、短链皮脂酸、散布皮脂酸靶向药物治疗疗法疗法治疗分泌组并且 非靶向药物治疗疗法疗法治疗脂质组、迎接咨询公司，配合共研!

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FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（分类资料有误，校正为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）